Het verhaal dat Etan Coen (van de Coen-broers) schreef voor deze misdaadcomedy is niet veel bijzonders, maar de vertolkingen maken de film bijzonder vermakelijk. Peter Dinklage en Josh Brolin zijn perfect gecast als elkaars tegenpolen en er zijn fijne bijrollen van Marisa Tomei en Glenn Close, plus een heerlijke schurkenrol van Brendan Fraser. Brothers neemt je mee op een dolle rit vol achtervolgingen, geweld, grove grappen en een geslaagd optreden van een intimiderende orang-oetan.

De broers Jady en Moke Munger zijn heel verschillend. De kleine Jady (Peter Dinklage) is een geboren crimineel, die zijn goeiige, uit de kluiten gewassen tweelingbroer Moke (Josh Brolin) meesleept in een leven van misdaad. Terwijl Jady achter de tralies belandt, bouwt Moke een eerzaam bestaan op als echtgenoot en binnenkort ook als vader. Dan duikt Jady echter weer op: hij heeft zijn broer nodig voor een laatste klus, die te maken heeft met hun voortvluchtige moeder.