Peter Parker heeft het alsmaar moeilijker om een evenwicht te vinden tussen zijn privéleven als student en zijn geheime leven als superheld. Zijn vrienden vermoeden dat Peter een geheim heeft en op de schoolbanken gaan zijn resultaten pijlsnel naar beneden. Peter staat voor een dilemma: de wereld proberen te redden of zijn eigen oude leventje weer oppakken. Hij overweegt om zijn blauw-rode pak in de vuilnisbak te gooien, tot de stad geterroriseerd wordt door Dr. Octavius. Na een mislukt experiment is de dokter op hol geslagen en komen er vier ijzeren tentakels uit zijn lichaam, waarmee hij terreur zaait en een onmenselijke ravage aanricht. Spider-Man moet al zijn kennis en kracht in de strijd gooien om zijn geliefde Mary Jane te redden uit de klauwen van Octavius. Alsof dat niet genoeg is, wil Harry, Peters beste vriend, wraak nemen voor de dood van zijn vader en Spider-Man een kopje kleiner maken.