Caddo Lake begint als een familiedrama in het zuiden van de VS en zet direct een authentieke sfeer neer. Families wonen hier aan het meer en verplaatsen zich over de watergangen door het moeras. Na een half uur gebeurt er echter iets onverwachts waardoor dit thrillerdrama opeens een heel andere draai krijgt. Hou je aandacht erbij, want Caddo Lake is niet wat het lijkt.

De moerassen tussen Texas en Louisiana kampen met droogte. In Caddo Lake zijn de wolven terug van weggeweest en de bewoners horen het rommelen in de verte. Tiener Ellie (Eliza Scanlen) heeft een moeilijke relatie met haar familie, maar dat is even niet zo belangrijk als op een dag haar achtjarige stiefzusje Anna verdwijnt in het moeras. De wanhopige Paris (Dylan O'Brien) woont ook aan het meer. Hij worstelt met de dood van zijn moeder, die hij niet kon redden na een tragisch auto-ongeluk.